中状元后，吴其濬开始了他一生的官宦生涯，吴其濬一生“宦迹半天下”，仕途可简略分两个主要阶段：第一个阶段，居官京城。第二个阶段，在地方做封疆大吏。 他先入翰林院为修撰，掌修国史，嘉庆二十四年（1819），出任广东乡试正考官，道光十一（1831）年，吴其濬入值南书房。道光十二年（1832），提督湖北学政。两年后，回京仍入值南书房，擢为东宫洗马。道光十五年(1835) 六月，擢鸿胪寺卿，闰六月，授通政司副使。道光十六年(1836) 八月，擢升内阁学士兼礼部侍郎衔，充玉牒馆副总裁，这是一次破格的提拔，《清史稿》和《清史列传》称为“超擢”。道光十七年(1837) 八月，出任浙江乡试正考官，授兵部左侍郎，提督江西学政，十二月，调户部右侍郎兼管钱法堂事务。道光十九年，转任户部左侍郎，仍留学政任。

在此期间，吴其濬的“学优守节，办事认真”(道光皇帝评语)的优点就鲜明的彰显出来，有清廉、勤政之美誉。

道光二十年（1840），吴其濬代理湖广总督，从此，开始了他的地方大员生涯。

吴其濬代理湖广总督伊始，皇上命他与侍郎麟魁联合查办原湖广总督周天爵和候补知县楚镛滥用酷刑逼供、残害致死的命案。经过周密调查，弄清周天爵委任韩云邦为巡捕，诬民为盗，百姓被逼不得不聚众抗击杀伤官兵事件；以及候补知县楚镛总办盐卡，滥用酷刑逼供、残害致死的命案。周天爵等一应贪官酷吏被革职流放。

不久，吴其濬授任湖南巡抚。其间“鸦片战争”爆发，吴其濬对用鸦片、武力入侵的英军深恶痛绝，他积极行动、查禁鸦片、缉拿烟贩、收缴烟具等。湖南虽非前线，但他尽其全力组织人力、武器以支援福建抗英斗争。

道光二十一年(1841)十一月，吴其濬上疏弹劾千总胡再忠调赴军营时，沿途勒索，纵兵滋扰。